近日，公共卫生学院邱景富/陈承志教授团队在国际权威期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》上发表题为“Microbial metabolite oxindole curbs acute lung injury by suppressing CXCL13”的最新研究成果。

该研究首次揭示了益生菌Lactobacillus Johnsonii通过代谢色氨酸产生Oxindole调控肠-肺轴从而改善急性肺损伤（Acute lung injury, ALI）的分子机制，为临床治疗临床危重疾病-急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS），提供了全新的微生物靶向治疗策略。

ALI及其严重形式ARDS，是由严重感染、创伤、肺炎等多种因素引发的致命性肺部疾病，尽管全球诊疗标准不断优化，但因疾病病理机制复杂，目前临床仍缺乏机制明确的靶向治疗药物，仅能依靠呼吸支持等对症手段，患者预后极差，是重症监护领域亟待解决的重大难题。

近年来，肠-肺轴的发现为肺部疾病研究开辟了新方向。肠道菌群作为机体“第二基因组”，其代谢物可通过血液循环调控远端肺部的免疫与炎症反应。此前研究证实，肠道菌群代谢紊乱与肺部炎症密切相关，但具体菌株、何种代谢物、分子机制如何还仍尚未明确。

本研究中，研究团队通过35名健康人群和33名ARDS患者的血浆代谢组学分析，发现ARDS患者血浆中色氨酸代谢通路显著紊乱。通过小鼠模型研究进一步证实色氨酸代谢及肠道菌群是ALI的核心保护因素；鉴定出Lactobacillus Johnsonii（L.Johnsonii）在ALI中被显著耗竭，并验证补充L.Johnsonii可以改善ALI的肺部炎症，改善效果在微胶囊化后明显提升，而灭活菌株与色氨酸缺乏时该益生菌的保护效应也相应丧失。通过靶向代谢组学证实Oxindole是Lactobacillus Johnsonii代谢色氨酸的核心产物，荧光标记的FAM-Oxindole经口给药后直接证实其跨器官的肠-肺穿梭作用，且口服Oxindole对LPS和CLP诱导的小鼠ALI均有显著缓解效果。通过RNA-Seq提示Oxindole调控ALI基因变化表达中，CXCL13是变化最显著的基因且富集于炎症核心通路；构建了CXCL13基因敲除小鼠和药理学抑制模型，发现其均能发挥保护作用，而注射重组CXCL13蛋白会加剧肺部炎症。临床数据显示，ARDS 患者支气管肺泡灌洗液中CXCL13水平显著升高，且与血浆Oxindole浓度、患者氧合指数（PaO₂/FiO₂）均呈负相关，提示二者可作为ARDS疾病严重程度的生物标志物。在深层分子机制上，证实了肺部巨噬细胞为Oxindole作用靶点：Oxindole通过增强AhR与RelA的结合，阻断RelA与CXCL13启动子的结合，最终从转录层面抑制CXCL13的表达。

该研究揭示了Lactobacillus Johnsonii-Oxindole-CXCL13轴，该轴通过肠-肺轴实现肠道菌群对肺部炎症的远程调控提供完整的分子依据，并通过构建多维度的干预策略，为ALI/ARDS的干预提供了新的思路。

公共卫生学院博士研究生唐世鑫、检验医学院张军副研究员、第一临床学院硕士研究生何征海、附属大学城医院刘刚教授、药学院聂神有教授为该论文共同第一作者；检验医学院邹镇研究员、附属第一医院曹炬研究员、公共卫生学院邱景富教授、陈承志教授为共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、重庆市自然科学基金等项目的资助。

原文链接：

www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2519332123